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北京时间10月7日下午，2013年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，科学家James Rothman，Thomas Sudhof，and Randy Shekman因在细胞内囊泡运输的成果获得此奖。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2013 was awarded jointly to James E. Rothman， Randy W. Schekman and Thomas C. Südhof "for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic， a major transport system in our cells".
James E. Rothman于1950年出生于美国麻省Haverhill，1976年从哈佛医学院获得博士学位，曾在MIT做过博后。1978年他进入斯坦福大学，开始了对细胞囊泡的研究。他曾任职的研究机构还包括普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特灵癌症研究所和哥伦比亚大学。2008年，他加入耶鲁大学，目前为该校教授和细胞生物学系主席。
Randy W. Schekman于1948年出生于美国明尼苏达州St Paul，曾就学于加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学，1974年从斯坦福大学获得博士学位，导师为1959年诺奖得主Arthur Kornberg，所在院系正是几年后Rothman加入的系。1976年，Schekman加入加州大学伯克利分校，目前为该校分子与细胞生物学系教授。他同时也是霍华德-休斯医学研究院研究人员。
Thomas C. Südhof于1955年出生于德国Gttingen，他曾就学于哥廷根大学，1982年从该校获得MD学位并于同年获得该校神经化学博士学位。1983年，他加入美国德州大学西南医学中心，作为Michael Brown和Joseph Goldstein的博后（Joseph Goldstein于1985年获得诺贝尔生理学或医学奖）。Südhof于1991年成为霍华德-休斯医学研究院研究人员，2008年成为斯坦福大学分子与细胞生理学教授。
小编在此整理了近些年来关于细胞内囊泡及其运输相关研究，希望通过学习加强读者对细胞内主要运输系统—囊泡运输的调节机制的理解。
细胞中的囊泡。
在过去的二十年里，伴随着纳米技术的迅速发展，科学家一直致力于开发能够显著提高药物的生物利用度的新型药物纳米载体或药物转运系统。这些药物纳米载体或药物转运系统需具备“智能性”，即不仅需要构筑规整有序的结构骨架实现高效地负载治疗药物，而且可以在人体内病理部位的特定环境刺激下能够靶向性地释放负载的药物，用于特定的治疗，从而有效地减轻药物对正常组织或细胞的伤害。
自从上个世纪60年代囊泡被发现以来，由于其独特的空腔能够包封药物，因此，囊泡已经被广泛地应用于纳米载体或药物转运系统的研究中。在囊泡的构建方面，具有刺激响应性质的超分子两亲体构建模块在发展刺激响应的纳米载体或药物转运系统方面有着更好的前景，因为该超分子两亲体具有较好的“智能性”，实现人体内特定药物释放的功能。
将来自内质网的新合成蛋白质转入到COPII囊泡中是蛋白质分泌的必要条件。在细胞中，COPII囊泡的直径大约60-80纳米，但其中一些必须增加它们的大小来适应运载较大的蛋白，如300-400纳米的胶原蛋白纤维或乳糜微粒。COPII功能受损会导致胶原沉着缺陷导致CLSD（Cranio-Lenticulo-Sutural Dysplasia）或乳糜微粒驻留病(Chylomicron retention disease)。然而知道现在科学家们对于COPII涂层增大的机制还并不清楚。在这篇文章中，研究人员发现了“泛素连接酶”CUL3-KLHL12是COPII涂层形成过程中的一个调控因子。CUL3-KLHL12催化COPII成分SEC31单泛素化，促进了大COPII涂层的形成。所以，CUL3–KLHL12泛素化作用并非在小货物（cargo）运输，而是在胶原质的输送中发挥至关重要的作用。研究人员由此推论单泛素化作用调控了COPII囊泡的大小和功能。
细胞外基质为诸如integrin等膜受体提供细胞粘附支架和结合位点，这对于所有多细胞动物的发育均至关重要。当integrins与细胞外基质相结合时，会激发调控细胞形态和分裂的信号级联反应。然而在缺乏功能性基质的情况下，integrins会通过胞吞作用（endocytosis）与质膜分离。在早期发育过程中，integrins与细胞外基质间适当的相互作用起着极为重要的作用，就如同干细胞借助integrin依赖的信号途径维持细胞分裂和生存一样。
【3】Nat Cell Biol：囊泡运输分子机制研究获重大进展
细胞生命活动依赖于胞内运输系统。细胞内的运输系统将大量需要运输的物质分拣、包装到膜状的囊泡结构中，利用动力蛋白（又称为分子马达molecular motor）水解ATP产生的能量驱动囊泡在微管或微丝细胞骨架充当的轨道上移动，高效精确地将各种货物定向运输到相应的亚细胞结构发挥生理功能。囊泡运输分为几个环节：货物识别、沿着微管轨道运输以及货物卸载。对于货物识别机制的研究发现，以微管细胞骨架为轨道驱动逆向运输的dynein/dynactin动力蛋白复合体中某些亚基可通过囊泡表面的介导分子（cargo adaptor）特异性识别相应的货物。而胞内运输领域另一个重大问题，即当货物到达靶细胞器时，动力蛋白识别靶膜并将货物精确卸载的分子机制尚不明晰。
SNX6是dynein/dynactin的货物介导分子，它通过与dynein/dynactin亚基p150Glued和retromer亚基SNX1分别直接作用，将动力蛋白复合体与retromer介导的囊泡货物连接，介导从胞内体(endosome)到反式高尔基体（trans-Golgi network）的逆向运输。中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学国家重点实验室刘佳佳研究组通过与中国科技大学田长麟以及中国科学院生物物理研究所龚为民课题组的合作，揭示了SNX6介导的货物卸载机制，从而解答了细胞生物学领域这一长期悬而未决的科学问题。
在蓝鲸中轴突有可能长达数米，而在比草履虫还小的仙女蜂（M.mymaripenne）中它们的轴突有可能只有几微米长。然而不论大小，这些轴突似乎都利用了相似的分子马达在相似的微管轨道上运作传送囊泡货物。
在近期发表在《细胞》Cell杂志上的一篇论文中，来自法国国家卫生研究院（INSERM）的研究人员证实，这些马达的主要能量来源或许并非传统认为的是线粒体，供给这些马达动力的ATP似乎是来自囊泡附带的糖分解机器——GADPH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）。
在物理学中，能量守恒原理为人们提供了一种方法来解答许多复杂的问题。同样在神经元中，试图弄清一种特殊机制的运作，最好的方法就是分析其能量的来源和消耗机制。法国国家卫生研究院的研究人员以往曾在以轴突变性为主要病状的亨廷顿氏舞蹈病等疾病中研究线粒体的作用。他们一直试图弄清楚，观察到的变性是否可能是由于为轴突运输提供动力的能量不足所致。奇怪地是，他们发现抑制细胞主要的能量来源——线粒体的功能，对于囊泡运输没有影响。
来自北京生命科学研究所，浙江大学的研究人员发表了题为“Structurally Distinct Bacterial TBC-like GAPs Link Arf GTPase to Rab1 Inactivation to Counteract Host Defenses”的文章，揭示出了一种针对细胞囊泡运输关键因子：Rab GTPases的病原菌作用机制，这将有助于理解感染和致病的分子机理，相关成果公布在Cell杂志上。
文章的通讯作者是北京生命科学研究所邵峰研究员，以及浙江大学朱永群教授。
Rab家族是Ras超家族的成员，也称为Rab GTPase。在人类基因组中有至少60个Rab基因，并且从酵母到人类，许多Rab GTPases都是保守性的。不同的Rab GTPases定位于特殊细胞内膜的胞质面，能作为膜运输途径中不同步骤的调控因子。由于这些作用因子是以GTP结合的形式存在，因此可以召集特定的效应蛋白聚集在膜上，这样Rab GTPases就嫩调控囊泡的形成，肌动蛋白和微管蛋白相关囊泡的运输和膜融合。
来自康奈尔大学的一项研究揭示了称作内体蛋白分选转运装置（endosomal sorting complex required for transport，ESCRTs）的细胞膜塑形（membrane-sculpting）蛋白促进囊泡（vesicles）形成的机制，自十多年前发现ESCRTs以来这一过程一直是一个待解的谜题。
为了将细胞内的废物清除，细胞膜塑形蛋白ESCRTs会促进囊泡（分子垃圾袋）形成，将来自细胞区室表面旧的受损的蛋白质带到了内部回收利用工厂，在那里将废物降解，使组件获得重新利用。
如果这些“垃圾袋”不能完成它们的传递任务，包括癌症和神经退行性疾病在内的许多疾病就会形成。此外，像HIV等病毒可以劫持这些细胞膜塑形蛋白导致感染细胞破裂。
突触囊泡循环的机理是十分有趣的课题，这篇文章在本期Nature上以article形式发表。
神经营养因子家族成员BDNF是调控高等动物中枢神经系统发育与稳态的重要信号分子，通过结合神经元细胞膜表面受体TrkB调节神经元的发育、分化、功能维持以及突触可塑性。BDNF结合诱导TrkB形成二聚体并发生自体磷酸化，其磷酸化位点将募集下游效应因子，从而激活下游信号通路。BDNF-TrkB信号复合体通过细胞内吞进入神经元细胞，继而形成运输囊泡并继续调控多条信号通路。借助于PC12培养细胞系中的研究，研究人员已经初步阐明了主要作用于外周感觉神经元的神经营养因子NGF及其受体TrkA的囊泡运输调控信号转导的机制。然而，由于对于中枢神经元的研究缺乏相应的培养细胞模型，BDNF-TrkB信号囊泡运输对下游信号通路进行时空特异性调节的分子细胞机制尚未阐明。
中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育中心刘佳佳实验室在对一个神经系统特异表达的新颖膜蛋白retrolinkin的功能研究中发现，在小鼠海马神经元中敲降该基因导致神经树突生长不良。继而发现，敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1均可阻断BDNF诱导的树突发育。进一步研究发现，BDNF-TrkB的内吞需要retrolinkin活性。通过一系列细胞生物学及生物化学实验，刘佳佳实验室证明，被BDNF活化的TrkB受体(pTrk)内吞囊泡经由retrolinkin介导的APPL1囊泡运输途径形成具有信号转导活性的early endosome。retrolinkin将endophilin A1募集到pTrk信号囊泡上，而MAPK家族成员ERK在early endosome上的快速激活依赖于retrolinkin和endophilin A1介导的pTrk内吞运输途径。与之对照的是，无论ERK的持续性激活或另外两条BDNF-TrkB调控的信号通路Akt及pLCg都不依赖于retrolinkin和endophilin A1。
【9】Neuron：生物物理所科学家在囊泡转运与分泌领域取得重要进展
11月21日，国际著名期刊Neuron发表了中科院生物物理所徐涛研究组在囊泡转运与分泌领域的最新成果PKA activation bypasses the requirement for UNC-31 in the docking of dense core vesicles from C.elegans neurons。
线虫是很好的研究遗传和发育的系统，但其在细胞生物学特别是囊泡转运与分泌领域的贡献却十分有限，其主要原因在于缺少高时空分辨的研究手段。徐涛研究组克服了这个技术局限，发展了模式生物线虫的单细胞分离和培养方法，首次在线虫单神经元上用膜电容检测技术记录到胞吐和胞吞过程，结合改进的碳纤微电极技术和囊泡转运的显微成像技术等先进的生物物理方法，将高时空分辨的分泌检测技术应用在线虫上，建立了在线虫细胞水平研究调控型分泌的技术平台。利用该技术平台，证明了核心致密囊泡的胞吐过程需要一种称为UNC-31(CAPS在线虫中的同源蛋白)的蛋白，阐明了该蛋白参与囊泡锚定的作用机制，并发现了UNC-13(Munc13-1在线虫中的同源蛋白)与UNC-31 蛋白之间存在相互作用。该工作开辟了利用线虫模式生物研究囊泡分泌的新方向。
近日来自中国科技大学和德国比勒费尔德大学的科研人员展开合作，在新研究中首次发现酵母SNARE蛋白Vti1采用了与哺乳动物完全不同的结合位点与接头蛋白Ent3相结合，这一发现为真核生物囊泡转运过程的机理研究提供了新的线索和思路，相关论文发表在7月26日出版的国际著名综合性学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上。
中国科技大学生命科学学院滕脉坤教授、牛立文教授及德国比勒费尔德大学Gabriele Fischer von Mollard教授为这篇文章的共同通讯作者，文章的第一作者是滕脉坤教授实验室的博士生王婧。该项工作受到国家自然科学基金、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科学基金等项目资助。
囊泡转运（Vesicular Transport）是细胞正确行使生理功能的必要机制，它是指蛋白质被选择性地包装成运输小泡，被定向转运到靶细胞器的过程。作为细胞器之间物质运输的主要途径，囊泡运输具有高度的特异性及靶向性，需要一系列行使重要功能蛋白质的参与，并且由它们介导了十分复杂的蛋白质相互作用网络。在囊泡转运过程中，多种蛋白协同完成了囊泡的形成、转运及融合等任务，这些蛋白质及其复合物在整个真核生物囊泡分拣体系中居于非常重要的地位。其中，酵母Vti1是一种与膜融合及转运能力直接相关的货物蛋白，它与接头蛋白Ent3的相互作用与脂双层膜结构的弯曲及囊泡形成密切相关。
【11】Cell Metabolism：Myo1c磷酸化调节囊泡转运
在胰岛素应答组织（insulin-responsive tissue）-包括脂肪和肌肉组织中，胰岛素能激发一系列的级联反应，促使富含葡萄糖转运蛋白GLUT4的囊泡向着质膜移动。GLUT4是一种位于胰岛素敏感组织的胞浆、质膜上的糖蛋白，其主要功能是帮助葡萄糖向胞内转运。没有发生胰岛素刺激时，GLUT4主要位于细胞内的储存囊泡内，而当囊泡转移到外膜并且彼此融合时，GLUT4活性增加，与葡萄糖结合并发生结构变化，葡萄糖被转移到细胞内之后，结构又恢复原状。
当体内组织的胰岛素浓度下降时GLUT4可以迅速作出反应，从而保持体内的血糖平衡，因此GLUT4的异常将导致组织利用葡萄糖发生障碍，形成2型糖尿病。在2008年11月5日出版的最新一期《细胞—代谢》（Cell Metabolism）上，来自澳大利亚和美国的研究小组发现，作为对胰岛素的应答，一种非常规肌浆球蛋白Myo1c会发生磷酸化，并且调节GLUT4囊泡的运输。
非常规肌浆球蛋白Myo1c与脂肪细胞中的GLUT4向质膜的转运过程有关。Yip等作者证明Myo1c在S701经历依赖胰岛素的磷酸化过程，而这一磷酸化过程还伴随着增强的14-3-3结合以及减弱的钙调蛋白结合。重组钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）与磷酸化过程有关，而CaMKIIδ的siRNA敲除能消除胰岛素依赖的Myo1c磷酸化。在CaMKII 磷酸化以及CHO/IR/IRS-1细胞胰岛素刺激之后，Myo1c的ATP激酶活性会增加，野生型Myo1c的表达能恢复由于siRNA敲除后被阻碍的GLUT4转运。
【12】Nat Rev Neurosci：X标记的胞吐点 预示囊泡融合模式
越来越多的证据表明，海马中的快速刺激性突触在突触传导期间使用了胞外分泌的两种模式：全衰竭的融合（FCF），以及一种不完全的囊泡融合形式，被称为“吻与跑”（K&R）。Park等人如今指出，一个囊泡在融合之前在激活区度过的时间，以及融合影响的位点无论囊泡是否经历了FCF或K&R。
囊泡动力学以及K&R胞外分泌的存在一直颇受争议，这部分是由于很难实时以及高分辨率地确定突触囊泡的运动和行为。Park等人利用一项技术使得以纳米精确度在三维空间实时监测囊泡运动成为可能。他们在囊泡上加载了一个荧光标记物（量子点），并观察到场刺激导致约70%的胞吐标记囊泡在突触小结中运动；这种运动可能是正常的囊泡循环的一部分。作者进一步强调，囊泡在胞外分泌之前的激活区几乎是静止的，或许反映了对接过程。
【13】Nat. Comms.：包裹化疗药物的囊泡的制备方法
近日我国科学家黄波在Nature Communications杂志发表了题为“Delivery of Chemotherapeutic Drugs in Tumor Cell-derived Microparticles”（肿瘤细胞来源的微颗粒靶向化疗药物 ）的论文，论述了一种世界首创的，将靶向性治疗、细胞毒治疗及免疫治疗紧密结合的全新肿瘤治疗技术。此次已是黄波教授年内在Nature集团杂志发表的第二篇专业性论文。
Nature Communications一经创刊即被SCI (Science Citation Index 科学引文索引)收录，是Nature集团下致力于出版生物、物理、化学等多领域多学科高质量研究的期刊，其上发表的论文代表了论文所属领域的重要发展。
论文通信作者黄波教授，2002年毕业于华中科技大学同济医学院，获生物化学与分子生物学专业博士学位，主要研究方向为肿瘤免疫学与肿瘤生物治疗。
2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位解开细胞如何组织其运输系统之谜的科学家。每个细胞如同一座工厂，制造和输出着各类分子比如胰岛素产生后释放到血液中，而被称为神经传递素的化学信号则通过一个神经细胞传递到另外一个神经细胞。这些分子都被运输到细胞周围的被称为囊泡的小“包裹”中。这次获奖的三位科学家解开了调控运输物在正确时间投递到细胞中正确位置的分子原理。
Randy Schekman发现了囊泡传输所需的一组基因；James Rothman阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器；Thomas Südhof则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。
通过研究，Rothman，Schekman和Südhof揭开了细胞物质运输和投递的精确控制系统的面纱。该系统的失调会带来有害影响，并可导致诸如神经学疾病、糖尿病和免疫学疾病等的发生。（生物谷Bioon.com）